▎药明康德内容团队编辑
近日，顶尖学术期刊《科学》发表的一篇研究论文，为不想肥胖的人带来了福音，也为开发新药物治疗肥胖症提供了潜在目标。在这项研究中，科学家们为了寻找与体脂高低密切相关的基因，对60多万人进行了外显子组测序分析，并最终确定16个基因的罕见变异体会影响身体质量指数（BMI）。通过小鼠实验，科学家们还确认其中一个叫做GPR75的基因发生变异后，可以赋予小鼠吃不胖的能力！
众所周知，体脂过多导致的肥胖与多种疾病有关，比如糖尿病、癌症和心脏病等。虽然我们可以有意识地通过饮食、运动等方式控制体重，但一个人是不是容易发胖，与遗传因素有着很大关系。过去就有许多研究致力于寻找与肥胖有关的基因，比如从严重的肥胖儿童（早发性肥胖症）中，科学家们鉴定出了20多个基因对BMI有很大影响；通过大规模人群的全基因组关联研究（GWAS），也发现了数百个常见的基因变异体对BMI有一定程度的影响。在这项研究中，科学家们对来自英国、美国和墨西哥的64.5万人进行了外显子组测序，这种方法可以识别对肥胖等复杂特征有很大影响的罕见基因变异体。
▲通过外显子组测序，找到和BMI有关的基因变异（图片来源：参考资料[1]）通过多基因风险评分等分析，以及体外实验等后续验证，研究人员鉴定出了16个基因，它们在蛋白编码序列上发生的罕见变异与BMI偏高或偏低有显著关联。
▲等位基因频率与BMI相关基因型的效应大小（图片来源：参考资料[1]）
其中，有一个基因引起了研究人员的格外注意。这个基因名为GPR75，编码的是一种在脑中表达的G蛋白偶联受体。在每10000个接受测序的人当中，大约有4个人的GPR75发生了罕见的蛋白截短变异（protein-truncating variant），导致蛋白编码基因被破坏。只要携带一个这样的基因变异体，似乎天生不容易发胖：BMI比人群普遍值低1.8，体重轻5.3公斤，肥胖概率低54%。研究人员进一步在小鼠中检验了GPR75基因对于体重的影响。他们把小鼠的这一基因敲除，模拟蛋白功能缺失的情况。结果，同样每天吃高脂肪食物，突变小鼠的血糖控制仍能保持正常，体重增加也明显低于普通小鼠。
▲一条等位基因被敲除和两条等位基因都被敲除的突变小鼠，体重增加幅度比正常小鼠分别低25%和44%（图片来源：参考资料[1]）
基于这一结果，研究人员在论文中总结说，抑制GPR75或许可以为治疗肥胖症提供新的策略。目前，科学家们已经找到一些能够影响GPR75受体的分子。遗憾的是，这些分子只会激活这一受体，而科学家们需要关闭这些受体，才能带来减肥的效果。这也是研究人员们下一步的重点。《科学》杂志对本文有很高的评价，也做专文进行评述。评述文章指出，缺乏GPR75蛋白能带来清晰的“吃不胖”效果，说明它参与到了与肥胖相关的代谢过程中。尽管全世界携带这一基因变异的人数比例不高，但这个发现有望影响到全世界的每一个人。
[1] Parsa Akbari et al., (2021) Sequencingof 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection fromobesity. Science DOI: 10.1126/science.abf8683[2] 在人类中进行的大规模外显子组关联研究发现了可防止小鼠肥胖的罕见变异 Retrieved July 2, 2021 from https://www.eurekalert.org/pub_releases_ml/2021-07/aaft-5_1062821.php[3] Massive DNA study finds rare gene variants that protect against obesity, Retrieved July 2, 2021 from https://www.sciencemag.org/news/2021/07/massive-dna-study-finds-rare-gene-variants-protect-against-obesity本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
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