疫苗生产规模放大的挑战
在将潜在的COVID-19疫苗推向市场的道路上，一个关键障碍是无法提供满足全球对获批疫苗的高需求所需的产能。从临床水平到商业化水平的快速、可靠、成本效益高、符合GMP要求的生产规模放大尤为重要。制定谨慎的战略并采取正确的行动，可使疫苗制造商在获得监管部门批准后，为正确地扩大COVID-19疫苗的生产做好准备。
技术阻碍
疫苗生产规模放大的技术挑战包括需要能够快速放大生产的基础设施，以及满足温度敏感性需求的能力，后者是一些正在开发的COVID-19疫苗的特定要求。
“许多疫苗开发迅速，且似乎对温度非常敏感。因此，在获得不同生产步骤的数据之前，可以限制生产工艺的规模，以确保在规定的时间内完成生产。”Grand River Aseptic Manufacturing业务开发副总裁David Powell表示。
霍尼韦尔工艺解决方案生命科学计划业务开发经理Kari Christensen说:“随着临床试验的完成，快速转向生产商业规模的新产品以及提高产能以满足生产需求的能力将严重考验技术基础设施。”Christensen进一步解释说，由于时间紧迫，在这种情况下，建造一个新的工厂不是一个可行的选择。因此，制造商如果需要确保生产，要么选择闲置的设施，要么选择可以迅速更改用途或扩展的设施，再或者选择模块化设计、可直接投入现场的设施。
“在所有这些情况下，生产设备本身也将面临挑战。采购新工艺设时的供货中断或货期过长会给整合和验证带来重大挑战。通过目的性地创建一种可调整的工艺控制方法，制造商可以减轻这些因素对项目时间表产生的影响。”Christensen表示
供应链管理将是COVID-19疫苗制造商面临的另一个挑战。“当产品温度要求还在制定中时，供应链管理是一个极大的挑战。2-8℃的存储空间一般方便获得；然而，低于0℃的存储空间通常有限，特别是对于终产品的存储，”Powell说。
与时间赛跑
在目前的情况下，时间敏感性也是疫苗制造商面临的一个主要问题，因为他们需要在当前的大流行中，竞相将产品推向市场。Christensen指出，由于时间的压力，必须迅速制定商业化规模生产的参数。“在良好自动化制造实践(GAMP)过程中，通常可提供充裕的时间。这一挑战正迫使生产自动化供应商在其解决方案架构中变得更加灵活，并打破传统约束，支持更多的模块化制造，”她说。
自动化是一个有效的工具，可以支持制造商完成对时间敏感的目标。
通过在临床试验中覆盖初步的过程控制系统，制造商可以获得几个明显的好处。首先，过程自动化参数的开发可以在较早的阶段开始。“例如，覆盖初步监督控制和数据采集(SCADA)系统可以简化数据收集和分析，并有可能加快最终监管批准的电子提交。此外，在此过程中存储的数据可用于确定工程参数，并将初步过程控制转化为商业化规模。最重要的是，某些SCADA解决方案能够无缝地发展为全面的分布式控制系统(DCS)。“事实上，通过将生产系统开发与临床试验并行进行，就可以在寻求最终机构批准的同时，开始生产有潜力的候选疫苗。
Christensen还解释说，如果需要将传统设备整合到新的自动化策略中，可以使用编配层来整合工艺设备和控制系统。“由带嵌入式ISA S88功能的单元操作控制器和人机界面(HMI)组成的编配层可用于直接与控制器通信或用于设备的IO面板，实现整个工艺过程的实时可见性、集中配方管理以及批报告,”她说。
此外，随着对新疫苗的需求越来越清晰或发生变化，作为过程控制系统一部分的适应性输入-输出(IO)可以用于更灵活地转向生产水平，形成一个连续且灵活的控制环境。Christensen说，例如，Universal (通用) IO，允许远程和自动更改IO配置。这使得“后期绑定”或后期调试成为可能，此外，一旦生产自动化系统就位，还可以进行快速、简单的更改。简单的软件变更使灵活的、模块化的生产更容易实现。
Christensen说:“通过利用适应性强、弹性强的控制平台特性，制造商能够满足从设计到在当前快速变化的环境下进行规模放大所需的灵活性需求。”
此外,数据中心或“软件即服务”的方法有利于虚拟远程工程设计，它可以部署为离线测试和验证，以在增加新设备或整合到现有的设施，或者生产水平或配方变化时，避免生产延误，Christensen断言。
设计策略
总体而言，制定一项战略性规模放大计划很重要，而在当前因COVID-19大流行而实施的各种限制措施下，这一点更为重要。疫苗制造商需要评估其业务运营和产能，以便为随时部署和迅速扩大规模做好准备。
Powell指出，提前确定所需的合格冷链管理解决方案(例如，额外的近端第三方仓库空间或临时冷藏或冷冻库)是该战略的重要组成部分，同样重要的是，在商业化生产前，储备关键的一次性使用耗材，并对额外的一次性使用技术供应商进行质量确认。
同时，Christensen建议采用以下方法：尽可能使用现有的操作设施；利用经验丰富的操作员，以减少熟悉新系统的时间；对早期和正在进行的操作使用批处理HMI；开发一个基于时间轴的可视化系统，在新工艺启用之初，它能让你更快地理解。此外，基于云的工程和项目集成可以缩短验证和启动时间；为GAMP生产构建预先开发场景可加速实施；灵活的自动化工程，如灵活的IO和编配，可以在需求或配方需要改变时实现灵活和模块化的生产。
生物制药公司已做好准备
此外，生物制药公司也一直在关注产能规模放大问题，以为COVID-19疫苗上市做好准备。例如，生产用于COVID-19疫苗的佐剂的葛兰素史克(GlaxoSmithKline, GSK)正在投资扩大其佐剂系统的生产能力。该公司计划在2021年生产10亿剂，以支持多佐剂COVID-19候选疫苗的开发。
GSK的佐剂技术在上次流感大流行中被证明可以减少每剂疫苗所需的疫苗蛋白量。该公司指出，减少每剂所需的量可以生产更多的疫苗。佐剂也能增强免疫反应，并被证明“能产生更强、更持久的抗感染免疫力”。
GSK报告称，该公司的佐剂系统将在英国、美国、加拿大和欧洲生产和灌装。该公司还在与各国政府和全球机构讨论，以确保有足够的资金生产和供应佐剂。
与此同时，辉瑞从2020年5月开始，采取了先发制人的措施，扩大生产规模，以确保在时机成熟时能够提供COVID-19疫苗。该公司采取的步骤包括：置换技术，以实现快速的工厂、设备和工艺设计规划；订购物料，使该公司当时就能够开始生产潜在的候选疫苗；建立两条平行供应链；调整设施，将COVID疫苗的生产置于优先等级；为确保业务支持和灵活性，招聘和培训员工；以及为在疫苗可用时，可迅速生产大量疫苗所进行的风险投资(即可能造成经济损失)。
与欧盟委员会于11月中旬达成协议后，辉瑞目前计划与BioNTech一起，为欧盟提供2亿剂mRNA候选疫苗，BNT162b2。该协议在辉瑞宣布BNT162b2获得了良好的III期临床试验结果后达成，其表示疫苗的有效性高于90%。
原文：F. Mirasol, Meeting the Challenges for Scaling Up Vaccine Manufacturing Systems. BioPharm International, 2020, 33(12): 46–50.
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